治療抑鬱可以預防阿茲海默症失智嗎？研究綜述指它是被忽略的預防靶點
阿茲海默症所致的失智一直被視為無法預防，但近年證據顯示相當部分病例或可推遲甚至預防。2020 年《Translational Psychiatry》一篇綜述指出，現行失智預防指引普遍關注生活習慣、高血壓與糖尿病，卻系統性地忽略了抑鬱這個已確立的風險因素。作者呼籲將抑鬱症狀納入失智預防的核心位置，並以臨床試驗驗證早期治療的效果。
- 生命歷程模型估算，消除抑鬱可令人口層面的失智發病率下降 4%，高於高血壓的 2% 及糖尿病的 1.2%。
- 統合分析顯示，有抑鬱病史人士罹患失智的風險增加逾一倍，每次抑鬱復發更令全因失智風險上升 14%。
- 動物及人體研究顯示，抗抑鬱藥或可促進海馬體神經新生、減少類澱粉蛋白沉積並抑制炎症反應。
- 世界衛生組織 2019 年指引認可抑鬱與失智風險的關聯，但認為治療抑鬱能否降低失智風險的數據仍然欠缺。
為何抑鬱被視為失智的風險因素？
抑鬱令失智風險增加逾一倍，是多項統合分析的一致結論。風險與症狀嚴重程度呈梯度關係，抑鬱愈嚴重，日後罹患失智的風險愈高。復發次數同樣關鍵，有研究顯示每次抑鬱發作會令全因失智風險上升 14%。綜述同時列出另一種解釋：抑鬱可能是神經退化的早期信號。有研究發現，即使抑鬱症狀早於認知症狀出現超過 25 年，仍與其後的阿茲海默症失智顯著相關；一項追蹤 28 年的隊列研究則顯示，只有晚年出現的抑鬱症狀才與失智發展相關。換言之，抑鬱既可能是病因，也可能是病程最早的非認知表現，兩種關係並存。
抑鬱透過甚麼機制影響阿茲海默症病理？
綜述整理出多條生物機制。其一是下視丘-垂體-腎上腺軸失調，令皮質醇長期偏高，動物研究顯示糖皮質激素會增加類澱粉前體蛋白表達及 tau 蛋白累積。其二是海馬體萎縮，長期高皮質醇水平會損傷海馬體神經元，而海馬體正是阿茲海默症最早受影響的區域之一。其三是炎症反應，抑鬱患者常見長期低度炎症，小膠質細胞活化程度與未經治療的病程長度相關。此外，腦源性神經營養因子下降、乙型澱粉樣蛋白沉積增加及腦血管病變，也是共有病理特徵。
抗抑鬱治療可以減低類澱粉蛋白負荷嗎？
部分證據令人樂觀。動物研究顯示，慢性使用西酞普蘭可令小鼠腦內斑塊停止生長，並把斑塊負荷減少 50%。一項以健康人士為對象的前瞻性研究則發現，服用西酞普蘭後腦脊液的乙型澱粉樣蛋白生成速度放慢，總濃度下降近 40%。一項涵蓋超過 140 萬人、為期十年的回顧研究顯示，長期持續服用抗抑鬱藥的抑鬱患者，失智發病率低於只作短期治療者，惟仍高於一般人口水平。另有一項前瞻性隊列研究發現，有抑鬱病史的輕度認知障礙患者，接受超過四年血清素再吸收抑制劑治療後，轉化為阿茲海默症的時間推遲約 3 年。
現時證據有甚麼局限？
綜述亦明確指出不足之處。有關抗抑鬱藥對 tau 蛋白病理影響的數據主要來自動物及細胞研究，人體證據欠缺。世界衛生組織 2019 年的認知衰退與失智風險降低指引認為，抑鬱與失智風險關聯的證據充分，但治療抑鬱能否降低失智風險的數據仍然不足，因此未有建議以此作為預防手段。作者強調，這正是需要隨機對照臨床試驗填補的空白。
及早介入有甚麼意義？
阿茲海默症的病理變化在認知症狀出現前已持續多年，認知正常人士的類澱粉蛋白陽性可早於症狀 20 至 30 年出現。作者認為，待認知缺損出現才處理可能為時已晚，主張及早識別抑鬱症狀，包括亞臨床程度的症狀，並對高風險人士（例如載脂蛋白 E ε4 等位基因帶因者、有阿茲海默症家族史或已有類澱粉蛋白病理但認知近乎正常者）作針對性評估，為早期介入製造機會。
常見問題
抑鬱會直接導致失智嗎？
現有證據顯示兩者在流行病學及生物學層面均密切相關，但因果方向仍未有定論。抑鬱既可能是風險因素，也可能是神經退化最早的非認知表現，需要更多縱向研究釐清。
服用抗抑鬱藥可以預防失智嗎？
目前證據不足以作此結論。回顧及隊列研究顯示長期治療與較低失智風險相關，但隨機對照臨床試驗仍然欠缺，用藥須由醫生按病情決定。
哪些人應該留意抑鬱症狀？
綜述特別提到失智高風險人士，包括載脂蛋白 E ε4 等位基因帶因者、有家族病史者，以及已出現類澱粉蛋白病理但認知近乎正常的人士。
